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新生儿感染性疾病

时间: 2017-04-07 14:46:12  来源: 网络  作者: 宣传部  点击: 398次

新生儿感染性疾病包括出生前(宫内和分娩过程)和出生后感染性疾病,可由病毒、细菌、真菌、原虫、支原体、衣原体等引起,其中病毒和细菌是最常见的病原体。细菌感染在我国多以葡萄球菌为多见;病毒感染的病原体较多,主要为TORCH(弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和其它病毒)感染。

 

新生儿败血症

 

新生儿败血症以往一直是指细菌侵入新生儿血液循环,并在其中生长、繁殖、产生毒素所造成的全身各系统中毒表现。但是在第15版和16版NelSon儿科学上,已经将真菌、病毒和原虫列为该病的病原体,全国高等院校<儿科学>第5版教材已经接受了这个观念。但狭义的新生儿败血症和2003年中华医学会新生儿学组修改的<新生儿败血症诊疗方案>内容仍然是指新生儿细菌性败血症。

 

病原菌我国以葡萄球菌和大肠埃希菌为主,凝固酶阴性葡萄球菌主要见于早产儿,尤其是长期动静脉置管者,金黄色葡萄球菌主要见于皮肤化脓性感染,产前或产时感染以大肠埃希菌为主的革兰阴性杆菌较常见。气管插管机械通气患儿以革兰阴性杆菌如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌等多见。目前,国内新生儿感染性疾病的病原菌具有以下几个特点:①凝固酶阴性葡萄球菌明显增加。但是凝固酶阴性葡萄球菌广泛存在于皮肤和环境中,新生儿取血困难,也存在着污染的可能。②与此同时金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌构成比下降。③耐药菌株增多。对青霉素、氨苄西林、新型青霉素、大环内酯类抗生素的耐药菌达到60%~70%;有些菌株对青霉素和氨苄西林的耐药达到90%以上,甚至100%。多数病原菌对丁胺卡那、环丙沙星、亚胺培南/西司他丁、万古霉素敏感。④血培养阳性率低。国内报道为16%~56.8%。

 

实验室检查

细菌学检查

①细菌培养,尽量在应用抗生素前严格消毒下采血作细菌培养,如用放射性同位素方法检测血培养可在24—72小时得结果,疑为肠源性感染者应同时作厌氧菌培养,有较长时间用青霉素类和头孢类抗生素者应送L型细菌培养。②病原菌抗原及DNA检测,用已知抗体检测体液中未知抗原,对B组链球菌和大肠埃希菌Kl抗原可采用对流免疫电泳,乳胶凝集试验及酶联免疫吸附试验等方法,对已使用抗生素者更有诊断价值。

 

非特异性检查

以下列5项有诊断意义:①白细胞计数:该项指标的敏感性和特异性均有限,病情严重时白细胞计数减少更为多见②白细胞分类,杆状核细胞/中性粒细胞的比值大于0.16;③c-反应蛋白:出生48小时后c-反应蛋白持续性升高提示感染;④血小板减少,患儿通常低于100×109/L;⑤微量EsR,大于15 mn∥h。采用上述5项检查对新生儿败血症早期诊断的意义,敏感性和特异性均以c-反应蛋白最高(分别为64.7%和81.4%),2项阳性的敏感性和特异性分别为91.2%和69.5%),3项分别为79.4%和89.8%),有2项以上阳性可基本诊断。此外血清前降钙素在细菌性败血症时均增高,而病毒感染或细菌定殖患儿正常或轻度增高,特异性、敏感性和预测值优于c-反应蛋白、白介素一6和白细胞计数等,败血症休克患儿入院时降钙素显著增高,与器官衰歇的严重度和病死率相关,治疗24小时后降钙素水平下降提示预后较好。白介素-6调节肝细胞合成c-反应蛋白,细菌感染时白介素-6更早出现在血液中,有人认为生后12小时内血浆白介素-6检测是诊断新生儿早发性感染的理想指标。出生12小时后,白介素-6联合c-反应蛋白可能有同样的应用价值。所以c-反应蛋白、降钙素和白介素-6均作为同等价值的1项指标。

 

诊断标准

2003年中华医学会新生儿学组制定的<新生儿败血症诊疗方案>中对诊断标准规定如下。

1 确诊

具有临床表现并符合下列任一条:①血培养或无菌体腔内培养出致病菌;②如果血培养出条件致病菌,则必须与另次(份)血、或无菌体腔内、或导管头培养出同种细菌。

2 临床诊断

具有临床表现且具备以下任一条:①非特异性检查达到或超过两条;②血标本病原菌抗原或DNA检测阳性。

临床表现

新生儿败血症无特异性表现,主要症状为少吃、少哭、少动、反应低下、体温不升、体重不增等。上述症状并非全部出现,所以对未成熟儿及初生数日内的新生儿有上述可疑症状时应引起重视。如果出现以下特殊表现时,常提示有败血症的可能。

1 黄疸可为败血症的唯一表现。黄疸迅速加重或退而复现时,应怀疑本症。

2 肝脾肿大无法解释的肝肿大。

3 出血倾向可有淤点、淤斑,甚至弥漫性血管内凝血。

4 休克表现面色苍白、皮肤出现大理石样花纹、脉细而速、肌张力低下、尿少尿闭等。

治疗

抗菌药物应用

 一般原则:1 临床诊断败血症,在使用抗生素前收集各种标本,不需等待细菌学检查结果,即应及时使用抗生素;2 根据病原菌可能来源初步判断病原菌种,病原菌未明确前可选择既针对革兰阳性菌又针对革兰阴性菌的抗生素,可先用两种抗生素,掌握不同地区、不同时期有不同优势致病菌及耐药谱,经验性地选用抗生素;3 一旦有药敏结果,应作相应调整,尽量选用一种针对性强的抗生素;如临床疗效好,虽药敏结果不敏感,亦可暂不换药;4 一般采用静脉注射,疗程lO~14日;B族链球菌及革兰阴性菌所致化脓性脑膜炎疗程14~21日。

清除感染灶

脐炎局部用3%过氧化氢、2%碘酊及75%乙醇消毒,每日2—3次,皮肤感染灶可涂抗菌软膏。口腔黏膜亦可用3%过氧化氢或o.1%~o.3%雷佛尔液洗口腔,每日2次。

免疫治疗

早产儿及严重感染者可用静脉注射免疫球蛋白200~600 mg/蝇,每日1次,3~5日。严重感染者尚可行换血疗法。

补充营养,维持内环境稳定

 

 巨细胞病毒感染

   巨细胞病毒感染是由人类巨细胞病毒引起,可导致先天性发育缺陷和其他多器官的损害。因其引起急性症状和死亡并有后期的中枢神经系统(CNS)、听力系统和视觉系统受损而得到广泛重视。

新生儿CMV感染的流行病学

CMV通过三种途径由母亲传播给新生儿:胎盘、产道、母乳。在发达国家中等收入人群中,先天性CMV的感染率不到0.5%,在发展中国家和发达国家低收入人群中感染率是1%-2%,而我国部分地区有异常孕产史的孕妇,其孕期感染的发生率甚至高达8.01%⋯

 

临床表现

先天性感染指CMV感染的母亲所生的子女在出生14d内(含14d)被证实有CMV感染。妊娠前半期感染更易导致流产、死胎、小头畸形及颅内钙化等;而晚期感染的胎儿多表现为肝炎、肺炎、紫癜及严重血小板减少或无症状。围生期感染后早期多无异常,新生儿期主要表现为肝炎和间质性肺炎等。

大多数先天性CMV感染出生时都缺乏症状。通常要很多年才能了解先天性CMV感染的最终影响。出生时有症状患儿中的50%-90%和最初无症状患儿中的7%-25%将有CNS受损。出生时有症状的先天性CMV感染儿童的功能损伤包括智力发育落后、脑瘫、感觉神经性耳聋、视力障碍,而且患儿通常不止有一种异常,而出生时无症状的患儿通常预后好或者仅有听力损伤。先天性CMV感染的听力损伤,不管出生时有无症状,一般都是进展性的。

 

孕妇感染的诊断

孕妇有临床症状或血清学检查结果阳性及胎儿超声检查异常时,高度怀疑孕妇有感染CMV的可能,应该进一步证实是否为原发感染,这有助于判断对胎儿的风险。现被普遍采用的是ELLSA法对孕妇血清筛查, MV—IgM抗体试剂敏感性和特异性都很好。

 

胎儿感染的诊断

羊水检查能提供有关胎儿的直接信息,被用于CMV分离和PCR扩增病毒DNA。羊水病毒分离结

合PCR检查可能是最好的产前诊断的方法。胎儿血标本(检测IgM抗体或PCR检测CMV DNA)同样被用于产前诊断评估。在羊水或胎儿血中CMV培养阳性和(或)有PCR结果说明病毒传播给了胎儿,但不能诊断这些婴儿会有后遗症。胎儿感染的预兆包括超声波检查异常和羊水PCR发现高CMV病毒负荷”。目前的技术只是在妊娠期证实母亲原发CMV感染和诊断胎儿感染。而在母亲筛查和产前诊断之后,仅有的干涉手段只有终止妊娠。新的技术是:通过测羊水中病毒负荷等方法,鉴别胎儿是否存在有受到损伤的最大风险,使原发CMV感染的妊娠妇女能更有根据的决定是否终止妊娠;发展抗CMV有效性和在妊娠期用药安全性俱佳的药物,这两个方向将能提供产前筛查和诊断以有力的理论基础。

 

先天性感染的诊断

在先天性CMV感染的诊断中,血清学检查敏感性和特异性都较病毒检测差,因此不推荐使用。新生儿CMV.IgG的检测是母亲抗体经胎盘进入的标志。检测新生儿的CNV.IgM可能会有假阳性鄱假阴性结果。虽然新生儿CMV.IgM阳性提示先天感染,但诊断必须经病毒分离证实,而CMV—IgM阴性也不能排除先天感染。

    先天性CMV感染的诊断是通过在出生后的2周内查得病毒证实的。通常在尿中可以查得大量

病毒,超过105个/mL。唾液培养(咽拭子)CMV也和尿液培养一样灵敏,可以用于先天性CMV感染的诊断。传统的组织培养分离、用检测早期的病毒蛋白及PCR都是很好的手段。PCR比组织培养更灵敏,对壳蛋白的检测有更好的敏感性,价格更便宜,假阳性也更低。

 

先天性和新生儿CMV感染的治疗

新生儿CMV感染的治疗目标是:对有严重症状的先天性CMV感染的早产儿,可考虑用抗病毒药物减少因器官衰竭导致的死亡。有其他自限性器官异常、影响营养、呼吸或血液系统的患者,只要支持护理。在有症状的CMV感染新生儿治疗中,抗病毒的作用还不明确。仅有的对CMV感染有效并有新生儿用药经验的的抗病毒药物是更昔洛韦。

因为有以后发生进行性听力损伤的风险,对先天性CMV感染婴儿的随访应该包括一系列测听检查,甚至在最初听力正常时也要测试。在出生后1年,推荐每3个月进行1次测听,到3岁前,半年1次如果到学龄期尚无听力损伤,可每年检查1次,如果发现了听力损伤,尤其是当患儿有加重可能时,需要更频繁的听力测试。所有感染的新生儿都被推荐进行间接检眼镜进行眼睛检查,以发现视网膜炎、视力萎缩或其他可能需要进一步检查和治疗的异常。

 

新生儿单纯疱疹病毒感染

新生儿单纯疱疹病毒感染的流行病学

单纯疱疹病毒分为1型(HSV-1)和2型(HSV-2)两种血清型,均可引起新生儿感染。美国新生儿HSV感染的发病率最高,每年大约占出生婴儿的1/5 003~1/3 500。其他国家发病率略低,英国约占出生婴儿的1/6 500,瑞典为1/15 000,日本为1/17 000。美国约75%病例感染HSV-2,英国约50%感染HSV-1,日本大于60% 的患儿感染。HSV-1。

 

新生儿HSV感染的获得途径

新生儿通过三种途径感染HSV :

(1)宫内感染。宫内感染目前已得到广泛认识,通过胎盘或宫颈逆行感染。

(2)产时感染。产时胎儿接触母亲生殖道感染的排泌物,约75%-80%的新生儿通过这种途径感染。

(3)产后感染。暴露于HSV唇口炎者及外界环境来源(院内感染)的感染源均可导致新生儿感染。

 

临床表现

新生儿HSV感染分为以下三种:(1)疾病局限于皮肤、眼和口(SEM)的约占40% ,稀疏的水疱疹和角膜、结膜炎是特征性的临床表现。SEM病情最轻,症状约持续至出生后10~11天,无论治疗与否,一般出生后6个月内会有复发,大部分会遗留神经系统损伤如肢体强直、小头畸形及视力障碍等。(2)脑炎。约占35%,临床表现包括抽搐(局灶或全身)、昏睡、激惹、震颤、纳呆、体温不稳定、锥体束征(+)。脑脊液检查可有白细胞轻度升高及蛋白质轻度增多。(3)播散性感染。约占25% ,这类患儿预后最差,主要累及脑、肝脏和肾上腺,包括呼吸窘迫、黄疸、休克、出血倾向等,少数仅表现为发热,脑炎是常见的合并症,如不予治疗,病死率高达80%。

 

治疗

对于临床高度怀疑或已确诊的新生儿HSV感染,应立即给予抗病毒治疗,及早有效抗痫毒治疗是影响预后的最关键因素。1998年6月,美国食品与药品管理局批准阿昔洛韦治疗新生儿HSV感染,显著降低了病死率。为了减少病死率和患病率及减少复发,疗程逐渐从10天延长到14~21天,而且逐渐提高了阿昔洛韦的剂量。近年,美国儿科学会感染性疾病委员会‘ 推荐用大剂量阿昔洛韦60 zng/(kg·d)分3次静脉用药,疗程21天,治疗新生儿HSV感染性脑炎和播散性感染;疗程14天治疗SEM 治疗后随访二年,大剂量阿昔洛韦治疗(主要包括脑炎和播散性感染)组其生存率明显高于标准剂量阿昔洛韦[30 mg/(kg·d):治疗组,后遗症的发生率有临界显著性减少(P=0.05)。在新生儿HSV感染急性期过后,口服阿昔洛韦是预防复发的一种选择性治疗,特别对于SEM患儿,可防止发生神经系统后遗症 。

 

新生儿TORCH感染

目前已知的引起宫内感染的病原体包括弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒和人单纯疱疹病毒(TORCH)。宫内感染可发生于妊娠各个时期,可通过下列途径感染胎儿:①孕母病毒血症。病毒经胎盘,越过胎盘屏障通过血流到达胎儿;②子宫内膜炎和/或附件感染,胎盘病毒炎症,病毒在局部复制繁殖,而后经血液、淋巴循环或污染了的羊水感染胎儿;③ 阴道病毒感染的上行感染,尤其在早期破膜后 。

 

(一)宫内感染致脑损伤可能的机制

宫内感染导致的脑损伤可发生于产前、产时和产后。脑损害可由于脑部直接感染(脑膜炎)及继发的炎症反应如:发热、细胞因子改变及胎盘血流中断引起。脑膜炎在足月新生儿中相当少见,因此认为继发的炎症反应引起脑损伤的可能性大 。

1. 发热  发热引起脑损害的可能机制包括增加新陈代谢率和能量消耗,促使过氧化物产生和自由基释放,同时加重机体酸中毒,进而引起胎儿脑损害 。

2. 细胞因子与脑损伤 细胞因子致脑损伤的可能机制为:① 直接作用②激活血管内皮细胞,刺激其凝血活性,抑制其抗凝血、纤溶作用;影响血管内细胞粘附、凝聚,血栓形成,进而通过多重反馈组成的级联反应引起一系列病理状态。③ 刺激其他细胞因子和损伤介质如一氧化氮合成,相互协同作用,导致神经元死亡。④促进兴奋性氨基酸释放,以NMDA受体作中介,导致神经元死亡。⑤ 诱导胶质细胞、星形细胞增生。⑥引起发热。⑦诱导神经细胞凋亡。

3. 干扰胎盘血液循环

4. 诱导神经细胞凋亡 

 

(二)新生儿宫内感染脑损伤的临床表现

宫内感染可引起胎儿各个系统发育异常,主要以中枢神经系统受损为主,多脏器受累的临床症候群,包括小头畸形、脑积水、白内障、视网膜脉络膜炎、迟发性中枢神经系统障碍、耳聋、先天性心脏病、肝脾肿大、骨髓抑制等 。宫内感染脑损伤的新生儿期表现不特异,与中、重度新生儿缺氧缺血性脑病表现类似。如反应低下、意识障碍(嗜睡、迟钝、昏睡、昏迷等)、肢体肌张力减弱、原始反射减弱或消失等,有一部分宫内感染可表现为潜伏型,如宫内弓形虫感染,新生儿出生后第1个月内无临床表现,眼及中枢神经系统症状可延迟至数年后,甚至直到成年时方发病 。

 

(三)诊断

明确诊断宫内感染性脑损伤,要具备以下标准:胎盘感染的证据(临床绒毛膜炎和/或组织学绒毛膜炎);脐血和胎儿血中炎症介质增高;中到重度脑病的证据和/或脑损伤的证据 。但目前因组织绒毛膜炎确诊率不高,脐血和胎儿血中炎症介质相关检查进行较少,要依据以上3点来确定宫内感染脑损伤还很困难。而宫内感染单纯引起神经系统损伤的新生儿期临床表现又不特异。因此目前宫内感染引起的诊断主要依靠实验室诊断:①PCR技术检测胎儿宫内感染病原体,是目前诊断TORCH宫内感染的可靠标准。但存在的主要问题是一般实验室很难做到严格的质量控制而导致结果不准确。②血清学检查:孕期感染或原有感染在孕期激活,病原体可通过垂直传播方式传至宫内。此时,母体、胎儿、胎盘都会出现相应的抗感染免疫反应,相应的抗体会有不同程度增高。因此新生儿血中IgM抗体阳性,说明有宫内感染。新生儿时期IgG阳性,5~6个月后,抗体效价仍高,基本应视为胎儿自身产生的抗体。③细胞因子与宫内TORCH感染:宫内感染时母亲及胎儿血中细胞因子增加,目前的研究多为孕母体内细胞因子改变对新生儿宫内感染的预测价值。④病原学检查:如果在新生儿体液或脱落细胞中直接查到病原体,则可作为确诊依据。

 

(四) 治疗

目前认为用无环鸟苷20~30 ms/(kg·d)分3次静脉注射或用阿糖腺苷30ms/(kg·d)每天持续12h静滴治疗HSV感染,可使HSV患儿总死亡率从49℅下降到17℅,存活儿神经系统后遗症明显减少,从74℅减少到33℅,随访发现患儿生长发育正常率也提高。有报道认为:更昔洛韦治疗新生儿CMV感染有显著疗效。有研究者提议:口服磺胺嘧啶和乙胺嘧啶,乙酰螺旋霉素治疗新生儿先天弓形虫感染 ,但无相关疗效报道。先天性风疹感染无特殊治疗方法。因新生儿宫内感染对机体的损害在宫内已开始,预防和治疗孕母感染尤为重要。

 

细小病毒B19感染

 宫内感染是继染色体异常导致流产、死胎、小儿畸形及伤残又一大病因,传统定义的巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒、弓形虫感染已不能解释新生儿的某些患病征象。人细小病毒B19 (Human parvovirusB19,HPV B19)于1975年被发现, 1980年证实对人类具有致病性后,已列入宫内感染的病毒之一。

 

(一)人细小病毒B19的特性

人细小病毒B19 (HPV B19)属于细小病毒科的细小病毒属,是目前已知最小、结构最简单的DNA病毒,自我复制而不需要辅助病毒参加。感染后主要在人骨髓细胞、胎肝细胞和胎儿红细胞系中。还可侵及心肌细胞和外周白细胞。细小病毒B19在普通培养基上无法生长,但可在溶血性贫血患者的骨髓细胞上培养生长。

 

(二)宫内感染与临床发病

现认为人细小病毒B19感染后,可引起再生障碍性贫血、血小板减少性紫癜、急性淋巴细胞性白血病、先天性心脏病、川崎病、传染性红斑、关节炎等,新生儿可出现特发性胎儿水肿、死胎、畸形,骨髓抑制(以红系增生抑制为多见)和Torch宫内感染的病症。研究表明,,在自然流产组织的标本中,有2例标本为同一患者不同时期的标本,其HPV B19 DNA均为阳性,这说明HPV B19感染可持续存在,并提示孕妇的“流产、习惯性流产”与HPV B19感染可能有关。HPVB19主要经呼吸道传播,妊娠妇女感染后,可无症状或症状轻微,部分可有发热、关节疼痛、皮疹等,约30%~50%的孕妇对HPV B19敏感。大规模的研究证明:原发感染的母亲有2~3天的病毒血症,病毒经胎盘传给胎儿,传播率为33%,致死率< 9%,现认为HPV B19 有可能是除CMV以外宫内感染中最重要的病原体,故已列入产科常规检查项目。HPV B19还可通过人与人密切接触或直接分泌物接触传播,故夫妻间性接触传播也是不可忽视的环节, 1%有垂直传播的可能。HPVB19感染可扩散至胎儿全身器官,胎儿各组织病理中发现细胞核内包涵体已证实了这一点,而感染尤其对胎儿快速分裂的细胞(如骨髓红细胞生成系统)有很强的亲嗜力,致使胎儿贫血、缺氧、心衰、形成胎儿水肿,在妊娠13~38周间发生流产或胎儿死亡。研究表明:宫内感染HPV B19后的存活者,部分为早产儿,多于生后24小时内夭折。部分可以是小于胎龄儿或完全正常新生儿。HPVB19感染是否引起先天畸形尚不清楚,但在猪的实验研究中观察到,孕早、中期感染可引起流产和死胎,晚期感染可致小脑发育不全、脑积水、心肌炎、肝炎和骨骼畸形。孕妇HPV B19感染的诊断依赖于临床表现及血特异性IgM抗体的检测,血特异性IgM抗体阳性是近期感染的标志。新生儿感染细小病毒B19后,由于免疫功能不健全,常出现较严重的病症,如患溶血性贫血的病人感染可表现再生障碍性贫血危象而危及生命。

 

(三)细小病毒B19宫内及生后感染的诊断

孕妇产检时发现有皮疹、羊水过多、腹水、各类血细胞减少、发热、原因不明的ATP升高及胎儿水肿时应考虑是否有妊娠期人细小病毒B19感染存在,可检测孕母血中的HPV B19特异性IgG和IgM,应多次检查,动态观察;检测孕母血中ATP水平,其对HPV B19感染引起胎儿神经管缺陷有一定价值;定期行腹部B超及时发现有无胎儿水肿;检查脐血HPV B19特异性IgG和IgM;羊水、胎盘、死亡胎儿组织病毒分离或PCR、N2PCR、原位杂交找HPV B19DNA;死亡新生儿组织病毒分离;新生儿血的HPV B19特异性IgG和IgM;因新生儿IgM阳性率低,故阴性者不能排除人细小病毒B19感染的存在。

 

5 治疗

目前无特异性抗病毒药物治疗,预防HPV B19感染疫苗正在研制中,宫内输血经证实有疗效。

 2010-8-17

 


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